Esternamente presenta un rivestimento, in pietra locale bianca e rossa, solo lungo la fascia inferiore dell’edificio, il resto della decorazione non venne mai portato a termine. Il Duomo internamente ha una struttura slanciata in perfetto stile gotico ed è diviso, da grandi pilastri ottagonali, in tre navate della stessa altezza (Hallenkirche – “chiesa a sala”).
L’aspetto quattrocentesco è andato praticamente perduto, a causa dei numerosi rifacimenti che si sono succeduti nei secoli. In uno dei pilastri al centro della navata si trova il dipinto della Mater Gratiae, oggetto di profonda venerazione da parte dei perugini, datato intorno al 1515 e attribuito a Perugino da alcuni studiosi, mentre da altri al suo allievo Giannicola di Paolo.
Nella Cappella di San Giuseppe è conservato il “Santo Anello” un monile del 1° secolo d.C. che la tradizione racconta essere l’anello nuziale di San Giuseppe e della Vergine Maria.